Теперь исследователи из медицинского центра Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) обнаружили, что молекула под названием PGC-1alpha, которая, как ранее было показано, стимулирует рост кровеносных сосудов в мышцах, оказывает противоположный эффект на эндотелиальные клетки пациентов с диабетом. , нарушая рост кровеносных сосудов и приводя к опасным сосудистым осложнениям.Новые результаты, опубликованные сегодня в журнале Cell Metabolism, не только помогают объяснить молекулярные механизмы, лежащие в основе микрососудистых заболеваний у пациентов с диабетом, но и предполагают, что, поскольку PGC-1alpha оказывает противоположное действие на разные типы клеток, его роль как потенциального нового к терапевтической цели следует подходить с осторожностью.
«Диабет — причина номер один ампутаций в США», — объясняет старший автор Золтан Арани, доктор медицинских наук, исследователь Института сердечно-сосудистых заболеваний BIDMC и доцент медицины Гарвардской медицинской школы (HMS). «Хотя считалось, что высокий уровень глюкозы каким-то образом виноват в неспособности хронических язв и инфекций должным образом заживать у этих пациентов, до конца не было понятно, как это происходит».Благодаря этому новому исследованию, говорит Арани, очевидно, что высокий уровень глюкозы в крови — признак диабета — вызывает высокие уровни молекулы альфа PGC-1 в эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды. Это, в свою очередь, мешает нормальному функционированию эндотелиальных клеток, подавляя рост кровеносных сосудов.
Лаборатория Арани изучает PGC-1 alpha более десяти лет. Среди разнообразных ролей молекулы он обнаружил, что когда части тела подвергаются опасности из-за плохого кровообращения, PGC-1 альфа ощущает опасно низкий уровень кислорода и питательных веществ в мышечных клетках и, в ответ, стимулирует рост новых кровеносных сосудов, известный процесс. как ангиогенез.
«В мышечных клетках мы обнаружили, что PGC-1альфа является прометаболическим и критическим регулятором ангиогенеза», — объясняет он. «Но ключевыми клетками, ответственными за осуществление ангиогенеза, являются эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды. Поэтому мы решили изучить роль эндотелиального PGC-1 альфа при диабете ».Посредством серии экспериментов на культуре клеток, а также экспериментов на генетических моделях мышей, специфичных для эндотелия, авторы показали, что PGC-1alpha в эндотелиальных клетках индуцируется диабетом, который сильно ингибирует миграцию эндотелия и ангиогенез и приводит к дисфункции сосудов.
«Эти результаты были определенно неожиданными, потому что эффекты PGC-1 alpha в эндотелиальных клетках противоположны его эффектам в мышечных клетках», — отмечает Арани. «В мышечных клетках он является прометаболическим и вызывает больше кровеносных сосудов и приходит на помощь, когда травма или закупорка артерии приводят к тому, что нормальные ткани испытывают нехватку крови». Но, добавляет он, теперь ясно, что эта молекула совершенно по-другому ведет себя в эндотелиальных клетках, предотвращая рост кровеносных сосудов у пациентов с диабетом и предотвращая заживление ран.«Это не просто интересно и парадоксально, это потенциально очень важное открытие, которое напоминает нам, что одна и та же молекула может делать разные вещи в разных типах клеток», — добавляет Арани, объясняя, что если вы сделаете лекарство, которое нацелено на определенный путь, оно потенциально может оказывать положительное воздействие на одну ткань или тип клеток, но отрицательное — на другое.
«PGC-1 alpha обычно считается« хорошей »молекулой с точки зрения улучшения здоровья, когда она активирована», — добавляет он. «Но, как показывают эти данные, это не относится к сосудистой сети — активация приводит к потенциально серьезным проблемам. Это поразительное наблюдение подчеркивает необходимость осторожности, например, при разработке лекарств, нацеленных на PGC-1 альфа ».