Исследователи выявили новый механизм комбинированной лекарственной терапии острого миелоидного лейкоза и других видов рака.

В исследовании рассматривалась комбинация двух препаратов, оба из которых значительно снижают способность некоторых раковых клеток выживать и размножаться. Один из них был ингибитором ДНК-метилтрансферазы (DNMT), а другой — ингибитором поли-АДФ-рибозной полимеразы (PARP), талазопарибом.

Ингибиторы PARP нацелены и блокируют белки, от которых раковые клетки зависят для восстановления ДНК для их выживания. Исследователи обнаружили, что ингибиторы DMNT, такие как 5-азацитидин и децитабин, усиливают взаимодействие ингибиторов PARP, чтобы еще больше блокировать эти белки, вызывая гибель раковых клеток.«Наши доклинические данные показывают, что сочетание низких доз этих ингибиторов усилит клинические эффекты обоих препаратов в качестве потенциального лечения пациентов с ОМЛ», — говорит старший автор, Фейруз В. Рассул, доктор философии, доцент кафедры радиационной онкологии в университете. из Медицинской школы Мэриленда (UM SOM) и научный сотрудник Университета Мэриленда Марлен и Стюарт Гринебаум Комплексный онкологический центр (UMGCCC).«Более того, наши первоначальные данные предполагают, что подтипы ОМЛ с плохим прогнозом, вероятно, будут чувствительны к этому новому терапевтическому подходу», — говорит она, добавляя, что менее 10 процентов пациентов с определенными формами ОМЛ достигают долгосрочной выживаемости.

Рак крови, характеризующийся быстрым ростом аномальных лейкоцитов, AML обычно лечится химиотерапией, в некоторых случаях с последующей трансплантацией стволовых клеток. Ингибиторы DNMT часто используются для лечения пациентов, которые вряд ли ответят на химиотерапию или которые не ответили на химиотерапию.

Доктор Рассул говорит, что запланировано клиническое испытание, чтобы проверить, можно ли безопасно комбинировать низкие дозы ингибитора DNMT, децитабина и исследуемого ингибитора PARP, талазопариба, и показывает ли эта терапия эффективность для пациентов с AML, особенно для тех, кто не может получать интенсивную терапию. химиотерапия, лейкоз которой устойчив к лечению, или у которых после лечения случился рецидив. В исследовании, которое возглавит Мария Р. Баер, доктор медицины, профессор медицины в UM SOM и директор по гематологическим злокачественным новообразованиям в UMGCCC, будут зачислены пациенты из Центра комплексного лечения рака Гринебаума и ряда других центров.«Это действительно новый механизм парадигмы, который претворяется в клинические испытания», — говорит д-р Рассул. «Это не просто соединение двух лекарств. В лаборатории мы показали, что белки, на которые нацелены эти ингибиторы, действительно взаимодействуют, поэтому эффекты этих ингибиторов усиливаются за счет этого взаимодействия.

В этом заключается новизна этого нового подхода».В исследовании, проведенном на клеточных линиях и на моделях мышей, изучалось усиление противораковых эффектов ингибиторов PARP не только в отношении AML, но и тройного отрицательного рака груди.

Ингибиторы PARP показали свою эффективность для небольшой группы пациентов с раком груди с наследственными мутациями в генах BRCA, но не помогли при более агрессивном тройном отрицательном заболевании. «Наши результаты показывают, что эта новая комбинация лекарств также поможет пациентам с этим типом агрессивного рака груди, а также с другими видами рака, такими как рак легких, простаты и яичников», — говорит доктор Рассул.Доктор Рассул и его коллеги из UMGCCC и UMSOM сотрудничали с учеными Комплексного онкологического центра Сидни Киммела при Джонсе Хопкинсе и Национального института старения. Стивен Б. Бэйлин, доктор медицины, профессор онкологии и медицины из Вирджинии и доктора Людвига и заместитель директора исследовательских программ онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела, является соавтором исследования.Исследование, основанное на предыдущей работе доктора Рассула и доктора Бейлина, финансировалось за счет ряда грантов, в том числе инаугурационной премии Лауры Зискин в области трансляционных исследований Stand Up To Cancer — грант в размере 250 000 долларов, присужденный двум исследователям в 2012 году.

Зискин, голливудский кинопродюсер, умерший от метастатического рака груди, был соучредителем Stand Up To Cancer, инициативы, основанной в 2008 году девятью женщинами из индустрии развлечений, чтобы ускорить новаторские исследования и как можно быстрее предложить пациентам новые методы лечения. .Ингибиторы PARP используются в основном для лечения опухолей, связанных с дефектами генов BRCA, но могут оказаться перспективными при других формах рака в сочетании с другими лекарствами. Некоторые виды раковых клеток сильно зависят от PARP для восстановления повреждений ДНК.

Если PARP заблокирован, эти клетки погибают. По словам доктора Рассула, ингибиторы PARP также вызывают захват PARP в ДНК раковых клеток, процесс, который значительно усиливается при добавлении ингибитора DMNT.

Это приводит к массивному повреждению ДНК, которое невозможно восстановить, и самоуничтожению раковых клеток.Ингибиторы DNMT подавляют метилирование ДНК, что приводит к экспрессии генов, которые значительно препятствуют росту раковых клеток.

Обычно они не сочетаются с ингибиторами PARP.«Доктор Рассул и ее коллеги определили новый захватывающий механизм борьбы с раком, который в конечном итоге может предоставить новый вариант лечения пациентов с лейкемией и другими видами рака», — говорит Э. Альберт Рис, доктор медицины, доктор философии, магистр делового администрирования, вице-президент по медицинским вопросам. в Университете Мэриленда, а также Заслуженный профессор Джона З. и Акико К. Бауэрс и декан UMSOM. «Мы стремимся к трансляционным исследованиям, и это отличный пример того, как мы можем перенести важное научное открытие из лаборатории в клинику, где оно потенциально может принести пользу пациентам».


Портал обо всем