Понимание личных метаболических фенотипов позволяет нам разрабатывать эффективные терапевтические стратегии для различных хронических и инфекционных заболеваний. Вычислительная модель человека, называемая метаболической моделью в масштабе генома (GEM), содержит информацию о тысячах метаболических генов и их соответствующих реакциях и метаболитах и играет важную роль в прогнозировании метаболических фенотипов. Хотя было выпущено несколько версий человеческих GEM, у них были возможности для дальнейшего развития, особенно в том, что касается включения биологической информации, поступающей из генетического механизма человека, называемого «альтернативным сплайсингом». Альтернативный сплайсинг — это генетический механизм, который позволяет гену вызывать множественные реакции и тесно связан с патологией.
Чтобы решить эту проблему, Чжэ Ён Рю (аспирант), доктор Хён Ук Ким (научный сотрудник) и выдающийся профессор Сан Юп Ли, все из отдела химической и биомолекулярной инженерии в KAIST, разработали вычислительную структуру. который систематически генерирует метаболические реакции и добавляет их в GEM человека. Было продемонстрировано, что полученный GEM человека точно предсказывает метаболические фенотипы в различных условиях окружающей среды. Результаты исследования были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 24 октября 2017 года под заголовком «Структура и ресурс для более чем 11000 ассоциаций ген-транскрипт-белок-реакция в метаболизме человека».
Исследовательская группа сначала обновила биологическое содержание предыдущей версии человеческого GEM. Обновленное биологическое содержание включает метаболические гены и их соответствующие метаболиты и реакции. В частности, метаболические реакции, катализируемые уже известными изоформами белков, были дополнительно включены в GEM человека; Изоформы белков — это множественные варианты белков, полученные из отдельных генов в процессе альтернативного сплайсинга.
Каждая изоформа белка часто отвечает за метаболическую реакцию. Хотя несколько изоформ белков, генерируемых из одного гена, могут выполнять разные функции, имея разные наборы белковых доменов и / или субклеточных локализаций, такая информация должным образом не учитывалась в предыдущих версиях GEM человека.После первоначального обновления человеческого GEM, получившего название Recon 2M.1, исследовательская группа впоследствии внедрила вычислительную структуру, которая систематически генерирует информацию об ассоциациях ген-транскрипт-белок-реакция (GeTPRA), чтобы идентифицировать изоформы белка, которые ранее не были идентифицированы. . Эта структура была разработана в данном исследовании. В результате внедрения структуры GeTPRA более 11000 GeTPRA были автоматически спрогнозированы и тщательно проверены.
Затем в Recon 2M.1 были добавлены дополнительные метаболические реакции на основе предсказанного GeTPRA для ранее не охарактеризованных изоформ белка; Recon 2M.1 был переименован в Recon 2M.2 после этого обновления. Наконец, Recon 2M.2 был интегрирован с 446 наборами персональных биологических данных (данные RNA-Seq) для создания моделей рака для конкретных пациентов.
Эти специфические для пациента модели рака использовались для прогнозирования активности метаболизма рака и противораковых целей.Ожидается, что разработка новой версии GEM человека вместе с вычислительной структурой для GeTPRA будет способствовать развитию исследований в области фундаментальной генетики и медицины человека.
Файлы моделей человеческих GEM Recon 2M.1 и 2M.2, полный список GeTPRA и исходный код вычислительной структуры для прогнозирования GeTPRA доступны как часть публикации этого исследования.Выдающийся профессор Ли сказал: «Ожидается, что предсказанный GeTPRA из вычислительной структуры послужит ориентиром для будущих экспериментов по генетике и биохимии человека, в то время как полученный Recon 2M.2 может быть использован для прогнозирования мишеней для лекарств от различных заболеваний человека».
Эта работа была поддержана Программой развития технологий для решения проблемы изменения климата в системной метаболической инженерии для биоперерабатывающих заводов (NRF-2012M1A2A2026556 и NRF-2012M1A2A2026557) Министерства науки и ИКТ через Национальный исследовательский фонд (NRF) Кореи.