Молекулярные особенности бигуанидов, необходимые для нацеливания на митохондриальный респираторный комплекс I и активации AMP-киназы

Здесь семейство из семи бигуанидов используется для выявления молекулярных особенностей, которые определяют, почему фенформин проникает в митохондрии и подавляет дыхание, тогда как прогуанил — нет. Все семь бигуанидов подавляют изолированный комплекс I, но только четыре из них подавляют дыхание в клетках и митохондриях. Прямое сопряжение фенильной группы и бис-замещение бигуанидного фрагмента предотвращает захват митохондриями независимо от гидрофобности соединения. Такая высокая селективность предполагает, что поглощение бигуанида митохондриями опосредовано белком, а не пассивной диффузией.

Только те бигуаниды, которые проникают в митохондрии и ингибируют комплекс I, активируют киназу AMP, укрепляя связи между комплексом I и последующими эффектами лечения бигуанидом.Бигуаниды ингибируют митохондриальный комплекс I, но определенные молекулярные особенности контролируют поглощение замещенных бигуанидов митохондриями, поэтому только некоторые бигуаниды ингибируют митохондриальное дыхание in vivo.

Бигуаниды с ограниченным внутриклеточным доступом могут использоваться для определения физиологически релевантных мишеней действия бигуанида и для рационального дизайна замещенных бигуанидов для различных клинических применений.

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.