Вопрос мобильности: новая стратегия открытия лекарств

Большинство лекарств проявляют свой терапевтический эффект за счет связывания с молекулой белка-мишени, тем самым нарушая нормальную функцию белка. Традиционно считалось, что чем прочнее лекарство связывает свой целевой белок, т.е. чем выше его сродство к связыванию, тем более эффективным оно будет.

Однако лекарства должны функционировать в постоянно меняющейся среде живых организмов. Поэтому все более широко признается, что не только сродство связывания и термодинамика, но также время пребывания и кинетика лекарственного средства на мишени должны быть оптимизированы в процессе открытия лекарств.

Кинетика подверглась испытанию: изучение мишени для ракаМногопрофильная группа ученых из партнеров K4DD — Merck KGaA (Дармштадт), Гейдельбергского института теоретических исследований (HITS) и Instituto de Biologia Experimental e Tecnologica (iBET) (Лиссабон) применила современные экспериментальные и вычислительные подходы. исследовать детерминанты времени пребывания мишени для набора ингибиторов широко изученной цели рака, белка теплового шока 90 (HSP90). Ингибиторы HSP90 могут нарушить клеточный цикл и потенциально остановить рост опухоли. Команда недавно опубликовала некоторые из своих результатов в Nature Communications.

Неожиданные результаты: большая подвижность сайта связывания приводит к увеличению времени пребывания.«На данный момент мало что известно о факторах, влияющих на время пребывания лекарства в мишени, поэтому мы решили измерить термодинамику и кинетику связывания, решить структуры комплексов HSP90-ингибитор и смоделировать их динамику». говорит доктор Марта Амарал, один из авторов-корреспондентов.

Структуры, определенные с помощью рентгеновской кристаллографии, показывают, что связывающий карман HSP90 выстлан областью, которая может принимать форму спирали или петли при связывании с различными ингибиторами (см. Изображение ниже).

Исследователи обнаружили, что соединения, связывающиеся с присутствующей спиралью, связываются в течение более длительного времени. «Мы были действительно удивлены, — говорит профессор Ребекка Уэйд (HITS), — когда мы обнаружили, что важным фактором увеличения времени пребывания является большая подвижность спиральной области связывающего кармана при связывании ингибитора». Этот необычный механизм связывания открывает новые возможности для создания лекарств: ученые могут рассматривать менее жесткие белковые мишени и идентифицировать молекулы, которые стабилизируют более подвижные формы белка при связывании — что-то вроде лыжных ботинок с адаптируемой внутренней подкладкой, которая постоянно приспосабливается к стопе. . Результаты этого исследования предлагают новый способ найти более эффективные лекарственные препараты-кандидаты с оптимальными кинетическими и термодинамическими свойствами.


Портал обо всем