«Критическая роль рецептора AMPA в кокаиновой зависимости очевидна, — говорит Газале Садри-Вакили, доктор философии, директор лаборатории нейроэпигенетики в Массачусетском институте нейродегенеративных заболеваний, старший автор отчета. «Нам известно, что активация рецептора AMPA в прилежащем ядре — области мозга, важной для наркозависимости — способствует возобновлению поиска кокаина на животных моделях, и это исследование выявило повышенный вклад кальций-проницаемых рецепторов AMPA к этому процессу ".Рецепторы AMPA состоят из четырех субъединиц, которые могут быть четырех разных типов — от GluA1 до GluA4 — и их участие в кокаиновой зависимости ранее было описано соавтором исследования Р. Кристофером Пирсом, доктором философии из Медицинской школы Перельмана в Пенсильванский университет.
Субъединица GluA2 определяет, проницаем ли рецептор для кальция, что повысило бы силу сигналов, передаваемых через рецептор.В нормальном мозге взрослого человека 99 процентов субъединиц GluA2 были отредактированы на стадии обработки РНК в форму, которая делает рецептор непроницаемым для кальция, а сбои в редактировании GluA2, которые создают проницаемый для кальция рецептор, были связаны с расстройствами, включая депрессию, эпилепсия и боковой амиотрофический склероз.
Поскольку хроническое воздействие кокаина вызывает серьезные изменения в передаче глутамата в головном мозге, в том числе в прилежащем ядре, структуре глубоко внутри мозга, которая, как известно, участвует в вознаграждении и зависимости, исследовательская группа исследовала взаимосвязь редактирования GluA2 в прилежащих зонах с кокаином. поиск в животной модели.Ведущий автор исследования Хит Шмидт, доктор философии из Медицинской школы Перельмана, сначала разрешил группе крыс самостоятельно вводить кокаин в течение 21 дня, а затем отказался от кокаина у животных в течение недели.
Исследование мозга животных после 7 дней воздержания от наркотиков показало, что уровни в прилежащем ядре как отредактированного GluA2, так и фермента, ответственного за редактирование, были снижены по сравнению с мозгом животных, не подвергавшихся воздействию кокаина. Эти данные предполагают, что активация рецепторов AMPA, содержащих неотредактированный GluA2, может потенциально стимулировать тягу к кокаину.
В другой группе животных Шмидт обнаружил, что индуцирование сверхэкспрессии в прилежащем ядре редактирующего фермента, называемого ADAR2, увеличивало присутствие отредактированного GluA2 в рецепторе AMPA и уменьшало возобновление поиска кокаина у приученных животных, получивших доступ к препарату. после 7 дней воздержания.Садри-Вакили объясняет: «Наши результаты подтверждают новую гипотезу о том, что кальций-проницаемые рецепторы AMPA, содержащие неотредактированные субъединицы GluA2, способствуют поиску кокаина и что восстановление недостаточного редактирования GluA2, возможно, путем регуляции экспрессии ADAR2, может быть стратегией лечения кокаиновой зависимости. . " Она доцент кафедры неврологии в Гарвардской медицинской школе; Шмидт — доцент кафедры психиатрии, а Пирс — профессор нейробиологии в психиатрии Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета.