«Толерантность к трансплантации кажется устойчивым и стойким состоянием, даже если ее можно временно преодолеть», — сказала Анита Чонг, доктор философии, профессор трансплантационной хирургии в Чикагском университете и соавтор исследования. "Наши результаты меняют парадигму, согласно которой иммунная память об отторжении трансплантата неизменно остается неизменной."
Чтобы предотвратить отторжение трансплантата у пациентов с терминальной стадией органной недостаточности, почти всегда требуется пожизненный режим иммуносупрессивных препаратов. Несмотря на то, что трудно достичь, иммунная толерантность, при которой трансплантированный орган принимается без длительной иммуносупрессии, может быть индуцирована у некоторых пациентов.
Однако отторжение может быть вызвано такими событиями, как бактериальная инфекция, даже после длительных периодов толерантности. Предполагалось, что иммунная система запоминает отторжение и препятствует переносимости будущих трансплантатов.
Чонг и ее коллеги ранее показали на мышах, что определенные бактериальные инфекции могут нарушить толерантность и вызвать отторжение стабильного трансплантата. По мере дальнейшего изучения этого явления они сделали удивительное наблюдение.
Отторжение, вызванное инфекцией, привело к резкому увеличению количества иммунных клеток, нацеленных на трансплантат, у толерантных мышей, как и ожидалось. Но они были резко сокращены через семь дней после отказа. Это противоречило отторжению у нетолерантных реципиентов, у которых эти клетки остаются на повышенном уровне.
Чтобы найти объяснение этому наблюдению, команда трансплантировала сердце в брюшную полость экспериментальных мышей и индуцировала иммунную толерантность.
После двух месяцев стабильной толерантности исследователи вызвали отторжение через заражение бактериями Listeria, что привело к неудаче трансплантата. Затем они пересадили второе сердце от генетически идентичного донора, что и первое, через неделю после отторжения первоначального трансплантата.
Эта вторая трансплантация была легко принята и оставалась полностью функциональной в течение всего периода исследования. Вторая серия экспериментов, в которых второе сердце было пересажено примерно через месяц после отторжения, чтобы дать потенциальной иммунной памяти больше времени для развития, показала аналогичное долгосрочное принятие.
Команда обнаружила, что регуляторные Т-клетки (Tregs) — тип белых кровяных телец, которые регулируют иммунный ответ путем подавления активности других иммунных клеток — необходимы для восстановления толерантности. Когда они истощили Treg в группе мышей за день до трансплантации второго сердца, вновь пересаженный орган был отторгнут.
Это предполагает, что Treg действуют как «тормоз», который не позволяет другим иммунным клеткам нацеливаться и отторгать второй трансплантат.
«Методы достижения толерантности к трансплантации различаются у мышей и людей, но механизмы, поддерживающие ее, вероятно, общие», — сказала Мариса Алегре, доктор медицинских наук, профессор медицины Чикагского университета и соавтор исследования. «Наши результаты предполагают, что толерантных пациентов, которые испытывают отторжение, можно лечить краткосрочными иммуносупрессивными препаратами для защиты трансплантата, а затем отлучать от груди, когда толерантность возвращается."
В дополнение к представлению новых вариантов лечения для нынешних и будущих толерантных пациентов, которые испытывают отторжение трансплантата, проливание света на механизмы, участвующие в восстановлении толерантности, может привести к открытию биомаркеров или биологических анализов, которые предсказывают, можно ли реципиентам безопасно избавиться от иммуносупрессии.
Результаты также намекают на возможные связи с аутоиммунными заболеваниями и раком, которые нарушают способность иммунной системы отличать «себя» от «чужого»."Лучшее понимание того, как теряется и восстанавливается иммунная толерантность, может способствовать усилиям по установлению более сильных и длительных фаз ремиссии аутоиммунного заболевания и предотвращению рецидива рака.
«Сейчас мы работаем над более детальным пониманием механизмов того, как происходит это возвращение толерантности», — сказала автор исследования Мишель Миллер, аспирантка кафедры молекулярной медицины Чикагского университета. "Мы хотим выяснить, существуют ли другие механизмы помимо Tregs, которые опосредуют толерантность и помогают предотвратить воспоминания об отказе."