Эти широко нейтрализующие антитела могут распознавать множество различных версий вируса. «Они не улавливают только первую или вторую версию вируса, с которым столкнулись», — говорит Мишель Нуссенцвейг, молекулярный иммунолог из Университета Рокфеллера и соавтор двух исследований. «Они сохраняют способность улавливать все вирусные мутации, которые они видели раньше».Вырабатываемые естественным путем, эти антитела не обладают достаточным эффектом, чтобы вылечить системную инфекцию, но они могут быть достаточно сильными, чтобы предотвратить инфекцию, вызванную вакциной. В качестве концептуального теста с использованием мышей, созданных с помощью генной инженерии для моделирования иммунной системы человека, группа Нуссенцвейга разработала способ тренировки иммунной системы и выработки класса антител под названием PGT121, которые реагируют на различные штаммы ВИЧ.
Иммунная система человека содержит множество различных предшественников, лишь некоторые из которых могут дать начало антителам PGT121, поэтому исследователям сначала пришлось генетически проанализировать антитела, чтобы определить, каким, вероятно, было их наивное состояние. Затем, под руководством иммунолога и соавтора Уильяма Шифа из Исследовательского института Скриппса, они создали серию вирусных белковых структур, начиная с ВИЧ и работая в обратном направлении, которые в конечном итоге могут научить антитела распознавать множественные формы природного ВИЧ.
«Предшественники антител, или то, что мы считаем их предшественниками, похоже, сами по себе не обнаруживают сродства к вирусу», — говорит Шиф. «Нам нужно было превратить ВИЧ во что-то стабильное, что запустило бы этот процесс». Развитие этих структур освещено в статье «Иммунитет». В конце этого процесса разработки у исследователей была последовательность модифицированных иммуногенов, которые действовали как ступеньки, направляющие развитие антител.
Команда Нуссенцвейга дополнительно проверила итеративный процесс обучения на мышах, созданных с помощью генной инженерии. Вместо того, чтобы вырабатывать спектр антител, обычно обнаруживаемых в иммунной системе мыши, эти животные производили только человеческие предшественники, которые могли генерировать антитела PGT121. Исследователи начали с первого синтетического иммуногена, разработанного Шифом, который мог связывать предшественник PGT121, а затем протестировали сыворотку мыши, чтобы увидеть, реагируют ли какие-либо антитела также на следующий иммуноген в последовательности, постепенно приближаясь к естественному.
ВИЧ.Процесс сработал, и команда успешно вырастила у мышей широко нейтрализующие антитела, похожие на антитела, обнаруженные у ВИЧ-инфицированных.
Однако Шиф и Нуссенцвейг подчеркивают, что их работа предлагает концептуальную основу для разработки вакцины, а не саму вакцину. «Мы сделали это в очень надуманной модели мыши», — говорит Нуссенцвейг. «У нормальной мыши — или нормального человека — иммунная система имеет огромный репертуар, и предшественники антител, которые мы ищем, составляют лишь небольшую часть. Если мы поместим тот же первоначальный иммуноген в животное дикого типа , очень маловероятно, что достаточное количество иммуногена может найти нужные предшественники, чтобы все началось ".
Но, говорит Шиф, «нужно с чего-то начинать. Это большой шаг вперед — мы показали, что можно управлять созреванием антител из зародышевой линии человека для получения широко нейтрализующих антител путем вакцинации».Теперь, когда у них есть устоявшиеся принципы разработки вакцины против ВИЧ, следующим шагом будет разработка иммуногенов, обладающих высокой аффинностью к предшественникам антител, которые на самом деле присутствуют у людей (которые могут отличаться от тех, которые были сконструированы для модели на мышах). Это следующее достижение позволит вакцине определять местонахождение и тренировать нужные части иммунной системы человека в естественно разнообразной среде.
Мышиная модель для быстрого тестирования вакцин против ВИЧВ связанной статье Cell, также опубликованной 8 сентября, исследователи из Бостонской детской больницы и Национального института аллергии и инфекционных заболеваний показывают, как быстро создать гуманизированную модель мыши для тестирования новых стратегий вакцинации против ВИЧ. В своей мышиной модели В-клетки собирают очень разнообразный набор предшественников антител к ВИЧ, которые можно научить продуцировать гуманизированные антитела, способные нейтрализовать некоторые штаммы вирусов ВИЧ.«Вместо того, чтобы проводить поколения мышей для создания моделей, наш подход позволяет нам быстро удалять и заменять геномные элементы для создания изменений в В-клетках», — говорит соавтор исследования Фред Альт, директор программы клеточной и молекулярной медицины в Бостонская детская больница. «Таким образом, мы можем быстро перепрограммировать эту модель мыши с помощью промежуточных генов антител, выбранных из первых успешных иммунизаций, и подвергнуть их воздействию новых антигенов.
Мы надеемся, что это будет широко полезно».«Нам необходимо глубже понять, как вызвать оптимальное созревание аффинности антител, чтобы развить реакцию антител в сторону эффективной нейтрализации вируса», — добавляет директор Центра исследований вакцин NIAID Джон Маскола, также являющийся соавтором статьи. «Но эти типы вопросов могут быть частично решены на наших гуманизированных моделях мышей, чтобы помочь выбрать вакцинные антигены и стратегии иммунизации для фазы I исследований на людях».