Хотя новый механизм был обнаружен у гриба под названием Mucor circinelloides, он, вероятно, будет использоваться другими грибами, а также бактериями, вирусами и другими организмами, чтобы противостоять лечению различными лекарствами. Находка опубликована 27 июля 2014 года в журнале Nature.
«Этот механизм придает организму большую гибкость», — сказал Джозеф Хейтман, доктор медицины, доктор философии, старший автор исследования, профессор и заведующий кафедрой молекулярной генетики и микробиологии Медицинской школы Университета Дьюка. «Классическая менделевская мутация — это более постоянное обязательное решение, как и традиционный брак. Эти эпимутации обратимы, больше похожи на совместное проживание.
Если условия изменятся, легче вернуться к тому, как было».На самом деле эпимутации настолько преходящи, что исследователи почти не обращали на них внимания. Сесилия Уолл, аспирантка Drs.
Лаборатории Хейтмана и Марии Карденас искали мутации, которые сделали бы грибковый патоген человека M. circinelloides устойчивым к противогрибковому препарату FK506 (также известному как такролимус). Этот патоген вызывает редкую, но смертельную грибковую инфекцию — мукормикоз — развивающееся инфекционное заболевание, которое преимущественно поражает людей с ослабленной иммунной системой.Как это типично для большинства экспериментов с лекарственной устойчивостью, Уолл сначала вырастил патоген в чашках Петри, содержащих противогрибковый препарат. Она обнаружила, что несколько организмов, которые пережили лечение, выглядели иначе, будучи меньшими по размеру и менее распространенными, чем их родительские грибы.
Затем Уолл выделил эти грибы и секвенировал ген FKBP12 — мишень для FK506 — для поиска мутаций, которые могли бы придать лекарственную устойчивость.Однако она не смогла обнаружить никаких мутаций примерно в трети изолятов.
Более того, Уолл обнаружил, что многие из мутантов продолжали «исчезать», больше походя не на мутантов, а на своих родителей после того, как она забрала наркотик.«Это пример того, что вы можете найти в лаборатории и просто выбросить», — сказала Сильвия Кало, доктор философии, ведущий автор исследования и научный сотрудник лабораторий Хейтмана и Карденаса. «Вы ищете мутанты в одном гене, и когда вы не обнаруживаете мутации в некоторых изолятах, вы решаете больше не работать с ними и вместо этого сосредотачиваетесь на других. Но мы хотели знать, что происходит».Исследователи начали задаваться вопросом, может ли явление, известное как РНК-интерференция или РНКи, быть причиной этой нестабильной лекарственной устойчивости.
РНКи использует биты РНК — химического родственника ДНК — для того, чтобы заглушить определенные гены. Хотя РНКи существует не во всех организмах, исследователи знали, что они активны у M. circinelloides, благодаря новаторской работе их сотрудников Розы Руис-Васкес и Сантьяго Торрес-Мартинес, с которыми Кало обучался в Университете Мерсии, Испания.Поэтому Кало искал присутствие малых РНК — сигнатуры РНКи — в изолятах, устойчивых к лекарствам. Она не нашла малых РНК в изолятах, содержащих мутации в FKBP12, но она нашла их в изолятах без мутаций.
Важно отметить, что Кало обнаружил, что эти небольшие РНК подавляют только ген FKBP12, а не какие-либо другие локусы в геноме. Результаты демонстрируют, что M. circinelloides может развить лекарственную устойчивость двумя разными способами: либо стабильно через постоянные мутации, либо временно через обратимые эпимутации.«Эта пластичность позволяет организму обращать вспять эпигенетические мутации при ослаблении давления отбора», — сказал Кало. «В противном случае отключение гена, когда его не нужно отключать, было бы пустой тратой энергии».
Исследователи считают, что эти эпимутации могут использоваться в различных ситуациях, позволяя организму адаптироваться к неблагоприятной окружающей среде, а затем снова адаптироваться, когда условия улучшаются. Хотя они показали эпимутацию только у двух видов M. circinelloides, к ним уже обратился ряд других исследователей, заинтересованных в изучении аналогичного нестабильного поведения у других организмов, таких как Aspergillus и Neurospora.
«Это может быть похоже на открытие других молекулярных явлений, таких как интроны или микроРНК, где все началось только с одного примера», — сказал Хайтман. «Мы думаем, что это открытие может оказаться довольно быстро обобщенным».