Наиболее важными среди новых открытий являются значительно уточненные оценки общего вклада в расстройство аутистического спектра (РАС), приписываемого определенному виду генетической мутации, называемой мутацией de novo. Это мутации, которые возникают «спонтанно» у ребенка и не возникают ни у одного из родителей. По словам доцента CSHL Ивана Иосифова, количественного биолога и первого автора статьи, представляющей новое исследование, по меньшей мере 30% всех РАС вызываются мутациями de novo.
Эти 30% являются консервативной оценкой и состоят из трех подтипов мутаций de novo. Среди них три основных участника. Один из видов называется «миссенс-мутациями».
Другие называются мутациями, "вероятными" разрушающими ген "(сокращенно LGD). Оба подтипа имеют небольшой размер — «орфографические ошибки», содержащие 20 букв ДНК или меньше.
Миссенс-мутации (которые приводят к ошибкам в белках, влияющих на их функцию) более распространены, но по отдельности менее опасны; Мутации LGD встречаются реже, но часто разрушительны. Третий тип — это крупномасштабные вариации количества копий, которые команда описала в более ранней работе. Все эти мутации затрагивают кодирующую часть генов, но есть и другие типы мутаций, которые команды пока не могут обнаружить с помощью современных технологий, поэтому 30% — это консервативная оценка.
Один из выводов команды состоит в том, что missense de novo мутации вызывают в общей сложности 12% всех аутизмов, в то время как мутации LGD de novo вызывают 9%. Таким образом, вместе они составляют около 21% аутизма. Однако не все мутации имеют одинаковый вес: около 13% миссенс-мутаций de novo, или 1 из 7, вызывали РАС в исследуемой группе. Напротив, 43% менее частых мутаций LGD были признаны причинными.
Второй важный вывод нового исследования, в котором анализируются геномы более 2500 «симплексных» семей — тех, в которых один ребенок, но ни один из родителей, ни братьев и сестер, если таковые имеются, не имеют РАС — заключается в том, что совокупность спонтанно мутировавших генов вносит свой вклад к РАС в популяции насчитывается около 400. У людей примерно 21 000 генов. Ключевой вопрос, конечно, заключается в том, какие гены при мутации вызывают самый высокий риск развития РАС.Новое исследование смогло продемонстрировать то, что ранее не показывалось: что РАС, вызванные мутациями de novo, обычно делятся на два разных класса риска.
В одном классе находятся мужчины со сравнительно высоким IQ (которые также являются наиболее функциональными). Другой класс включает мужчин с низким IQ и почти всех затронутых женщин, у которых, как правило, низкий IQ.
Важно отметить, что команда обнаружила повторяющиеся de novo мутации, нарушающие работу генов, в 27 генах, что с высокой вероятностью делает их причинными факторами в наиболее тяжелых случаях, то есть у мужчин с низким IQ с РАС и у женщин с РАС. Такие разрушительные мутации настолько редки, что обнаружение их более одного раза в выборке из нескольких тысяч человек является убедительным доказательством их важности при РАС.Считается, что у девочек есть еще неустановленный защитный фактор от воздействия потенциально причинных мутаций.
Но новые данные подтверждают мнение о том, что когда у женщин действительно возникает РАС, это часто происходит из-за того, что гены, которые очень активны на раннем этапе развития, подвергаются разрушительным, разрушающим мутациям. У мальчиков такой временной закономерности не наблюдается.
Но предполагается, что те же самые мутации у мальчиков ответственны за более тяжелые случаи РАС у мужчин, в том числе у мальчиков с низким IQ.Исследование в новой статье основано на том, что ученые называют секвенированием всего экзома — секвенированием только 2% полного генома человека, который кодирует белки.Авторы отмечают, что предыдущие исследования экзома умственной отсталости и шизофрении выявили наборы генов, значительно перекрывающие те, которые были выявлены в новом исследовании РАС.
Наибольшее перекрытие наблюдается в генах, которые выражают сообщения, с которыми связываются белки, называемые FMRP. FMRP — это белок, кодируемый геном FMR1, дисфункция которого вызывает синдром ломкой Х-хромосомы и является основным фактором риска умственной отсталости.
"Наши результаты придают новый вес гипотезе о том, что существуют определенные функциональные категории генов, которые, вероятно, сохраняются в результате эволюции в процессе развития неврологической системы и мозга человека, которые в значительной степени способствуют возникновению аутизма, например гены, экспрессируемые во время эмбрионального развития, и гены. которые кодируют белки, которые модифицируют хроматин, связки, в которых хранится наша ДНК, — говорит доцент-исследователь Майкл Ронемус, член группы CSHL.