Давно известно, что вызывающие рак типы вируса папилломы человека (ВПЧ) производят два вирусных белка, называемых E6 и E7, которые необходимы для развития рака. Однако их недостаточно, чтобы вызвать рак. Для развития рака необходимы дополнительные изменения в генах клетки-хозяина. Здесь ученые определили новый механизм, с помощью которого ВПЧ может напрямую повредить ДНК хозяина и способствовать развитию рака.
В этом лабораторном исследовании, опубликованном в журнале Genome Research, использовалось полногеномное секвенирование для изучения взаимосвязи между ВПЧ и геномами хозяина при раковых заболеваниях человека.
«Наши данные секвенирования ярко показали, что ВПЧ может повредить гены и хромосомы клетки-хозяина в местах внедрения вируса», — говорит соавтор исследования Дэвид Саймер, доктор медицинских наук, доцент кафедры молекулярной вирусологии, иммунологии и медицинской генетики в OSUCCC. — Джеймс.
«ВПЧ может действовать как смерч, поражающий геном, разрушая и перестраивая близлежащие гены клетки-хозяина», — объясняет Саймер. "В одних случаях это может привести к сверхэкспрессии генов, вызывающих рак, или нарушить защитные гены-супрессоры опухолей в других. Оба вида повреждений могут способствовать развитию рака."
«Мы наблюдали, как фрагменты генома клетки-хозяина удалялись, реорганизовывались или увеличивались в количестве в местах встраивания ВПЧ в геном», — говорит соавтор исследования Маура Гиллисон, доктор медицинских наук, профессор медицины, эпидемиологии и отоларингологии, а также Джег Кафлин, председатель отдела исследований рака в OSUCCC — Джеймс. «Эти замечательные изменения в генах-хозяевах сопровождались увеличением количества копий ВПЧ в клетке-хозяине, что также увеличивало экспрессию вирусных E6 и E7, генов, способствующих развитию рака."
ВПЧ ежегодно вызывает около 610 000 раковых заболеваний во всем мире, включая практически все виды рака шейки матки, а также многие виды рака аногенитальной области, а также рака головы и шеи.
Как это вызывает рак, не совсем понятно.
Два вызывающих рак белка, E6 и E7, заставляют замолчать два ключевых гена-супрессора опухолей в клетках-хозяевах, способствуя развитию рака. "E6 и E7 критически важны для вируса, вызывающего рак. Наши результаты проливают свет на то, как ВПЧ и, возможно, другие вирусы могут нарушать структуру хромосом и генов хозяина и тем самым способствовать развитию рака », — объясняет Гиллисон.
Для этого исследования Саймер, Гиллисон и их коллеги исследовали 10 линий раковых клеток и два образца опухолей головы и шеи у пациентов.
Наряду с полногеномным секвенированием ученые использовали несколько молекулярных анализов, включая секвенирование РНК, спектральное кариотипирование (SKY) и флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH).
Основные технические результаты включали:
Полногеномный анализ при разрешении одного нуклеотида выявил поразительную и повторяющуюся ассоциацию между интегрантами ВПЧ и соседними геномными амплификациями, делециями и транслокациями;
Интегранты ВПЧ широко представлены в геноме человека без каких-либо доказательств их повторной интеграции в определенные горячие точки хромосомы;
Исследователи предложили модель "петли", согласно которой аномальная репликация вируса приводит к необычайному повреждению хромосом хозяина в местах встраивания вирусной ДНК.
«Наше исследование раскрывает новую и интересную информацию о том, что происходит с ВПЧ в« финальной игре »рака», — говорит Саймер. «В целом, наши результаты проливают новый свет на потенциально критические, катастрофические шаги на пути от начальной вирусной инфекции до развития рака, связанного с ВПЧ."