Исследование появится в Интернете 12 марта в журнале Nature.
«Наши данные убедительно свидетельствуют о том, что IRX3 контролирует массу тела и регулирует состав тела», — сказал старший автор исследования Марсело Нобрега, доктор философии, доцент кафедры генетики человека в Чикагском университете. "Любая связь между FTO и ожирением возникает из-за влияния IRX3."
Мутации интронов (некодирующие части) гена FTO широко исследовались после того, как полногеномные исследования ассоциации выявили тесную связь между FTO и ожирением и диабетом. Тем не менее, избыточная экспрессия или удаление FTO в моделях на животных влияет на массу и состав всего тела, а не только на жир, и эксперименты не смогли показать, что эти связанные с ожирением интроны влияют на функцию самого гена FTO.
В надежде объяснить эти наблюдения, Нобрега и его команда составили карту поведения промоторов — участков ДНК, активирующих экспрессию генов, — расположенных в пределах одного миллиона пар оснований по обе стороны от гена FTO. В мозге взрослых мышей, где считалось, что FTO влияет на метаболическую функцию, они обнаружили, что промотор, который включает FTO, не взаимодействует с интронами FTO, связанными с ожирением.
«Вместо этого мы обнаружили, что промотор для IRX3, ген на расстоянии нескольких сотен тысяч пар оснований, действительно взаимодействовал с этими интронами, а также с большим количеством других элементов на огромном генетическом расстоянии, которое мы изучили», — сказал соавтор Хосе Луис Гомес-Скармета, доктор философии, генетик Андалузского центра биологии развития в Севилье, Испания.
Исследователи обнаружили похожую модель взаимодействий у людей после анализа данных проекта ENCODE, которые они подтвердили экспериментами на человеческих клетках.
Используя данные из 153 образцов мозга людей европейского происхождения, они обнаружили, что мутации в интронах FTO, влияющие на массу тела, связаны с экспрессией IRX3, но не FTO. Связанные с ожирением интроны FTO усиливали экспрессию IRX3, функционирующего как регуляторные элементы. Сам ген FTO, по-видимому, не играет роли в этом взаимодействии.
"Регулирующие элементы — это переключатели, которые включают и выключают гены. Мы обнаружили, что переключатели, управляющие IRX3, находятся далеко от гена и фактически находятся внутри гена FTO », — говорит Нобрега.
Мыши с дефицитом IRX3 худые
Чтобы проверить роль IRX3, исследователи создали мышей без гена IRX3. Эти мыши были значительно стройнее своих обычных собратьев.
Они весили примерно на 30 процентов меньше, в основном за счет меньшего количества жира.
Снижение прибавки в весе произошло, несмотря на нормальный уровень потребления пищи и физической активности. При использовании диеты с высоким содержанием жиров мыши без IRX3 сохраняли тот же вес и уровень жира, что и на обычных диетах.
Нормальные мыши, получавшие диету с высоким содержанием жиров, набрали почти в два раза больше веса. Жировые клетки у мышей с дефицитом IRX3 были меньше, и наблюдалось повышение уровня бурого жира. Кроме того, эти мыши лучше перерабатывали глюкозу.
"Эти мышки тонкие.
Они худеют в первую очередь за счет потери жира. Но они не коротышки ", — сказал соавтор Чин-Чунг Хуэй, доктор философии, профессор молекулярной генетики в Университете Торонто. "Они также полностью устойчивы к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров.
У них гораздо лучшая способность обрабатывать глюкозу и кажется, что они защищены от диабета."
Исследователи также обнаружили, что мыши с измененной функцией IRX3 в гипоталамусе, части мозга, которая, как известно, регулирует пищевое поведение и расход энергии, демонстрируют ту же картину худобы, что и мыши, у которых полностью отсутствует IRX3.
Таким образом, гипоталамическая функция IRX3, по-видимому, контролирует массу и состав тела у этих животных, что указывает на то, что генетическая предрасположенность к ожирению заложена в головном мозге.
IRX3 кодирует белок, который регулирует другие гены и присутствует как в головном мозге, так и за его пределами, в органах и клетках, таких как жировые клетки. Нобрега и его команда в настоящее время исследуют, как IRX3 взаимодействует с генами и молекулами, которые он регулирует, и надеются определить цели для разработки новых методов лечения ожирения и диабета.
«IRX3, вероятно, является главным регулятором генетических программ в клетках, где он экспрессируется», — сказал Нобрега. "Нам интересно, каковы его цели и что они меняют. Цель состоит в том, чтобы идентифицировать нисходящие мишени IRX3, которые становятся моделями для нацеливания на лекарства."