В частности, разные аллели или версии варианта заставляют накапливающие жир клетки функционировать по-разному. «На уровне всего тела эти различия между аллелями не связаны с изменениями общей массы тела или индекса массы тела, но они действительно влияют на окружность бедер у женщин», — пояснила Керрин Смолл, доктор философии, руководитель группы исследования геномики регуляторных вариаций. Королевский колледж Лондона и ведущий автор исследования.«Предыдущие исследования показали, что в среднем женщины с жирными бедрами — те, у кого« грушевидный »тип телосложения — значительно реже заболевают диабетом, чем женщины с меньшими бедрами. Рассматривая вариант, который мы изучали, крупномасштабные исследования ассоциаций по всему геному показывают, что у женщин с одним аллелем бедра, как правило, больше, чем у женщин с другим, что оказывает защитное действие против диабета », — сказала она.
Вариант расположен рядом с геном KLF14, который кодирует белок, который, как обнаружили доктор Смолл и ее коллеги, напрямую регулирует экспрессию сотен других генов в жировой ткани. KLF14 наследуется от матери, что означает, что экспрессия KLF14 у человека и результирующее воздействие на жировую ткань определяются версией гена, унаследованной от его или ее матери; аллель отца не влияет на уровни этого регуляторного белка.
Исследователи впервые определили взаимосвязь между вариантом, близким к KLF14, и риском диабета 2-го типа в большом общегеномном исследовании ассоциации с участием широкой популяции. Как и в большинстве исследований этого типа, влияние на риск диабета было умеренным, но статистически значимым.
Однако, когда д-р Смолл и ее коллеги сосредоточились на более конкретной популяции, женщинах, унаследовавших аллель от своих матерей, величина эффекта выросла.«Эти результаты имеют важное значение по мере того, как мы движемся к более персонализированным подходам к обнаружению и лечению заболеваний», — сказал д-р Смолл. «Если мы сможем идентифицировать гены и белковые продукты, связанные с риском диабета, даже для определенной группы людей, мы сможем разработать эффективные подходы к лечению и профилактике, адаптированные для людей в этой группе».В настоящее время исследователи изучают, почему этот вариант влияет только на женщин. Они обнаружили, что у женщин исходные уровни транскрипта мРНК KLF14, предшественника белка KLF14, выше, чем у мужчин.
Это предполагает возможность порогового эффекта, при котором мужчины редко или никогда не достигают уровней, необходимых для повышения риска диабета. Другая гипотеза состоит в том, что другой, специфичный для пола белок может взаимодействовать с белком KLF14, усиливая или уменьшая его действие у мужчин или женщин.Чтобы проверить эти идеи, доктор Смолл и ее коллеги изучают конкретные механизмы, с помощью которых вариант, близкий к KLF14, влияет на экспрессию KLF14, а также то, как многие гены, регулируемые KLF14, влияют на характер накопления жира и риск диабета.
«В конце концов, мы надеемся разработать комплексную прогностическую модель того, как гены влияют на риск диабета 2 типа у женщин», — сказала она.